 1. Dénomination du médicament vétérinaire
TILDREN
2. Composition qualitative et quantitative
Poudre :
Un flacon contient :
Substance(s) active(s) :
Acide tiludronique ……………………………………………………..….
50 mg
(sous forme disodique)
Solvant :
Eau pour préparations injectables ……………………………………...
10 mL
Solution après reconstitution :
Un mL contient :
Substance(s) active(s) :
Acide tiludronique ……………………………………………………..….
5 mg
(sous forme disodique)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique « Liste des excipients ».
3. Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour solution injectable.
Aspect : poudre blanche et solvant incolore limpide.
Après reconstitution, le produit est une solution limpide incolore.
4. Informations cliniques
4.1. Espèces cibles
Chevaux âgés de plus de 3 ans.
4.2. Indications d'utilisation, en spécifiant les espèces cibles
Chez les chevaux âgés de plus de 3 ans : aide au traitement des boiteries associées à des processus ostéolytiques observés dans l'éparvin et le syndrome naviculaire de moins de 6 mois.
4.3. Contre-indications
En l'absence de données relatives aux effets indésirables de l'acide tiludronique sur le squelette des jeunes animaux, ne pas administrer aux chevaux de moins de 3 ans.
Ne pas administrer aux chevaux présentant une insuffisance rénale.
Ne pas utiliser chez les animaux producteurs de lait destiné à la consommation humaine.
4.4. Mises en garde particulières à chaque espèce cible
Cf. rubrique « Temps d'attente ».
4.5. Précautions particulières d'emploi
i) Précautions particulières d'emploi chez l'animal
L'effet clinique du médicament dépend de la présence de foyers ostéolytiques responsables de douleur et entraînant une boiterie. Le médicament doit être utilisé uniquement après un diagnostic combinant un examen orthopédique clinique complet incluant anesthésie locale et des techniques d'imagerie appropriées dans le but d'identifier la cause de la douleur et la nature des lésions osseuses.
Il est conseillé qu'une personne ayant l'expérience des chevaux observe le cheval dans les 4 premières heures qui suivent l'injection en raison de l'apparition éventuelle d'effets indésirables.
Le médicament doit être administré avec précaution chez les chevaux hypocalcémiques. Dans ce cas, il est conseillé de ralentir la vitesse d'injection. Comme le risque de l'apparition d'effets indésirables chez ces animaux pourrait être augmenté, ces animaux doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.
Du fait de cet effet hypocalcémiant modéré, le médicament doit être administré avec précaution chez les chevaux présentant des troubles de la fonction cardiaque. Dans ce cas, il est recommandé de ralentir la vitesse d'injection.
Un accès suffisant à l’eau potable doit être fourni lors de l’utilisation de ce produit. S’il existe un doute quant à la fonction rénale, les paramètres rénaux doivent être mesurés avant l’administration du produit. La consommation d’eau ainsi que le débit urinaire doivent être surveillés après l’administration.
ii) Précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament vétérinaire aux animaux
Eviter le contact avec la peau et les yeux.
Porter des gants adaptés lors de la préparation de la solution injectable.
Se laver les mains après emploi.
En cas d'auto-injection accidentelle, contacter un médecin immédiatement et lui montrer la notice ou l'emballage.
iii) Autres précautions
Aucune.
4.6. Effets indésirables (fréquence et gravité)
Les principaux effets indésirables en relation avec le traitement par l’acide tiludronique sont des signes de colique (exprimés par une perte d’appétit, un inconfort abdominal, le grattage du sol, de l’inquiétude), des trémulations musculaires et une sudation. Ces effets indésirables ont été observés chez moins de 5 % des chevaux traités avec le schéma thérapeutique recommandé et pourraient être corrélés à un léger effet hypocalcémiant.
Ces signes de colique apparaissent dans les quelques heures qui suivent le traitement; ils sont modérés et transitoires et disparaissent en général spontanément sans nécessiter de traitement spécifique. Dans le cas où les signes persisteraient, les traitements habituels peuvent être administrés. Les interactions avec ces traitements n’ont pas été évaluées.
Les trémulations musculaires peuvent être stoppées par l’administration de gluconate de calcium ou toute autre solution contenant du calcium.
Une phlébite peut apparaître chez moins de 9 % des chevaux, consécutive à une réaction locale au site d’injection. Cela a été observé surtout à partir de la 5ème injection.
De l’excitation, une hypertonie de la queue et de la salivation peuvent également être observées.
Une fatigue, parfois exprimée par le couchage, peut être observée après l’injection. Cet effet indésirable peut aussi être en relation avec l’effet hypocalcémiant modéré. Il faut s’assurer que le cheval puisse se coucher librement dans un espace confortable.
Des réactions de de type anaphylactiques et des insuffisances rénales ont été rarement rapportés, dans la période ayant suivi la mise sur le marché. Les cas d’insuffisance rénal ont été observés plus fréquemment chez les animaux concomitamment exposés à des AINS. Dans ces cas-là, une fluidothérapie adéquate devrait être instaurée et les paramètres rénaux vérifiés.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :
- très fréquent (effets indésirables chez plus d’1 animal sur 10 animaux traités)
- fréquent (entre 1 et 10 animaux sur 100 animaux traités)
- peu fréquent (entre 1 et 10 animaux sur 1 000 animaux traités)
- rare (entre 1 et 10 animaux sur 10 000 animaux traités)
- très rare (moins d’un animal sur 10 000 animaux traités, y compris les cas isolés).
4.7. Utilisation en cas de gestation, de lactation ou de ponte
Les études conduites chez les animaux de laboratoire (souris, rat, lapin) n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes, ni d'effets sur le développement péri et postnatal. En particulier, aucun effet indésirable n'a été observé sur le squelette.
L'innocuité du produit n'a pas été étudiée chez les juments en gestation ou en lactation. Il n'est pas recommandé d'administrer le produit pendant la gestation ou la lactation chez la jument.
4.8. Interactions médicamenteuses et autres formes d'interactions
Ne pas administrer le médicament par voie intraveineuse en même temps que des solutions à base d'ions métalliques divalents tels que Ca2+, Mg2+, l'acide tiludronique en solution pouvant former des complexes avec ces ions.
Aucune donnée n'est disponible pour d'autres médicaments.
L’administration concomitante de médicaments potentiellement néphrotoxiques, tels que les AINS, devrait être envisagée avec prudence et la fonction rénale devrait être surveillée.
4.9. Posologie et voie d'administration
0,1 mg d'acide tiludronique par kg poids vif et par jour pendant 10 jours consécutifs par injection intraveineuse lente, soit 1 mL pour 50 kg de poids vif par jour d'une solution reconstituée contenant 5 mg/mL d'acide tiludronique.
La solution reconstituée est obtenue en ajoutant le solvantà lapoudre dans des conditions aseptiques, et en les mélangeant doucement.
Le produit doit être administré sur une période de 20 à 30 secondes pour 10 mL.
Le côté du site d'injection doit être alterné d'un jour à l'autre.
Le produit doit être utilisé immédiatement et non conservé après reconstitution.
Ne pas dépasser la dose recommandée.
4.10. Surdosage (symptômes, conduite d'urgence, antidotes), si nécessaire
A trois fois la posologie recommandée, on observe une augmentation de la fréquence des effets indésirables, en particulier des signes de colique et des trémulations musculaires.
Les signes de colique apparaissent dans les quelques heures suivant le traitement; ils sont modérés et transitoires et disparaissent en général spontanément sans nécessiter de traitement spécifique. Dans le cas ou ces signes persisteraient, les traitements habituels peuvent être administrés.
Les trémulations musculaires peuvent être stoppés par l'administration de gluconate de calcium ou tout autre solution contenant du calcium.
4.11. Temps d'attente
Viande et abats : zéro jour.
Lait : Ne pas utiliser chez les animaux producteurs de lait destiné à la consommation humaine.
5. Propriétés pharmacologiques
L'acide tiludronique est un principe actif de la classe thérapeutique des bisphosphonates (code ATC-vet : QM05BA05) dont la principale propriété pharmacologique est d'inhiber la résorption osseuse.
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques du tiludronate ont été étudiés principalement in vitro et sur animaux de laboratoire.
L'acide tiludronique exerce son action inhibitrice de la résorption osseuse en bloquant certaines voies métaboliques de l'ostéoclaste (production de métabolites analogues non hydrolysables de l'ATP à effet cytotoxique, inhibition de la mise en place du cytosquelette nécessaire à l'activation de l'ostéoclaste, inhibition des pompes à protons ostéoclastiques).
Comme la résorption et la formation osseuse sont deux mécanismes couplés responsables du remodelage osseux, le contrôle de la résorption osseuse par le tiludronate est suivi par un contrôle de la formation. En conséquence, le tiludronate aide à réguler le remodelage osseux dans toutes les situations où existe un excès de résorption osseuse (exemple : augmentation de l'activité ostéoclastique). Chez les animaux de laboratoire, cet effet régulateur ne s'accompagne pas d'effets négatifs sur la formation et la minéralisation osseuses aux doses préconisées en thérapeutique.
Des données pharmacodynamiques chez des chevaux non boiteux ont montré qu'après administration par voie intraveineuse à la dose de 1 mg/kg, le tiludronate entraîne immédiatement des effets inhibiteurs de la résorption osseuse, comme le montre la chute prononcée d'un marqueur sanguin de la résorption osseuse 24 heures après l'administration. Dans une autre étude, sur une période de 4 mois après le traitement, le tiludronate prévient l'augmentation de la porosité osseuse consécutive à une activité physique réduite.
L'ostéolyse est un processus douloureux. Chez le cheval, l'éparvin et le syndrome naviculaire représentent 2 pathologies où des lésions ostéolytiques se développent dans l'os, ce qui contribue aux symptômes cliniques.
L'acide tiludroniquea également montré des propriétés anti-arthritiques dans un modèle de polyarthrite chez le rat. In vitro, il a été mis en évidence des effets inhibiteurs sur la sécrétion d'enzymes dégradant la matrice cartilagineuse produites par les chondrocytes et les cellules synoviales.
5.2. Caractéristiques pharmacocinétiques
Le profil pharmacocinétique de l'acide tiludronique (sous forme de sel disodique) après administrations intraveineuses chez le cheval à la dose de 0,1 mg/kg/jour est caractérisé par :
- Une décroissance rapide des concentrations plasmatiques en 24 heures après chaque injection. Au cours d'un traitement de 10 joursavec des doses journalières de 0,1 mg/kg en administration intraveineuse, les Cmax sont d'environ 0,9 mg/l, la demie-vie plasmatique est courte (environ 4,5 heures) et la clairance totale est d'environ 0,040 à 0,050 L/h/kg. Il n'y a pas d'accumulation plasmatique de tiludronate lors d'administrations répétées.
- Un taux de liaison aux protéines plasmatiques d'environ 80 % - 85 %
- Une distribution rapide et importante dans l'os, compartiment de stockage, dans lequel le tiludronate se fixe préférentiellement sur les sites de remodelage actif, par liaison avec les cristaux d'hydroxyapatite. Après 10 injections quotidiennes, la quantité fixée représente 30 à 50 % de la dose totale administrée. La distribution du tiludronate dans l'os n'est pas homogène; la fixation est plus importante dans l'os spongieux que dans l'os cortical.
- Une distribution faible dans tous les autres tissus de l'organisme
- Une absence de biotransformation
- Une élimination majoritairement par voie urinaire, sous forme non transformée. Après une injection unique, la dose excrétée dans les urines sur 96 heures représente 25 à 50 % de la dose injectée. La dose excrétée dans les fèces représente moins de 1 % de la dose injectée.
6. Informations pharmaceutiques
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium
Mannoitol
Eau pour préparations injectables
6.2. Incompatibilités majeures
Ne pas mélanger la solution reconstituée avec des solutions à base d'ions métalliques divalents tels que Ca2+, Mg2+, l'acide tiludronique en solution pouvant former des complexes avec ces ions.
6.3. Durée de conservation
Durée de conservation du médicament vétérinaire tel que conditionné pour la vente : 3 ans.
Durée de conservation après reconstitution conforme aux instructions : à utiliser immédiatement.
Tout flacon entamé doit être éliminé.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.
6.5. Nature et composition du conditionnement primaire
Flacon verre de type II
Bouchon chlorobutyle
Capsule aluminium
6.6. Précautions particulières à prendre lors de l'élimination de médicaments vétérinaires non utilisés ou de déchets dérivés de l'utilisation de ces médicaments
Les conditionnements vides et tout reliquat de produit doivent être éliminés suivant les pratiques en vigueur régies par la réglementation sur les déchets.
7. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AUDEVARD
42-46 RUE MEDERIC
92110 CLICHY
FRANCE
8. Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
FR/V/7671510 7/2002
Boîte de 1 flacon de 195 mg de poudre et de 1 flacon de 10 mL de solvant
Boîte de 5 flacons de 195 mg de poudre et de 5 flacons de 10 mL de solvant
Boîte de 10 flacons de 195 mg de poudre et de 10 flacons de 10 mL de solvant
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
9. Date de première autorisation/renouvellement de l'autorisation
09/01/2002 - 09/01/2007
10. Date de mise à jour du texte
03/04/2018
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