Palladia 10mg 20cp (ZOETIS)

Comprimé pelliculé.
• PALLADIA® 10 mg :
TOCERANIBE (s.f. de phosphate) : 10 mg
Excipient q.s.p. : 1 comprimé bleu
• PALLADIA® 15 mg :
TOCERANIBE (s.f. de phosphate) : 15 mg
Excipient q.s.p. : 1 comprimé orange
• PALLADIA® 50 mg :
TOCERANIBE (s.f. de phosphate) : 50 mg
Excipient q.s.p. : 1 comprimé rouge

Propriétés

• Propriétés pharmacodynamiques :
Le tocéranibe est une petite molécule, inhibiteur multi-kinase ayant une activité directe antitumorale et une activité anti-angiogène. Il inhibe de façon sélective l’activité tyrosine-kinase de plusieurs membres de la famille des split kinases (récepteurs à activité tyrosine kinase : RTK) dont certains sont impliqués dans la croissance tumorale, l’angiogenèse pathologique et dans la progression métastatique du cancer. Il inhibe l’activité de la tyrosine kinase Flk-1/KDR (récepteur des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire, VEGFR2), des récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR) et des récepteurs Stem Cell Factor (c-Kit) lors des essais biochimiques et cellulaires. Le tocéranibe a un effet antiprolifératif sur les cellules endothéliales in-vitro. Il induit l’arrêt du cycle cellulaire et donc l’apoptose dans les lignées de cellules tumorales qui expriment des mutations activatrices au niveau des split kinases RTK et c-Kit.
La croissance tumorale des mastocytes canins est fréquemment liée à une mutation activatrice du c-Kit.
L’efficacité et la sécurité de PALLADIA® pour le traitement des mastocytomes ont été évaluées lors d’une étude clinique multicentrique, randomisée, en double-aveugle contre placebo, impliquant 151 chiens présentant des mastocytomes cutanés, récurrents, de grade II ou III selon Patnaik avec ou sans implication des noeuds lymphatiques. L’étude terrain comprenait une phase de 6 semaines en double-aveugle contre placebo suivie d’une phase non masquée pendant laquelle tous les chiens ont reçu PALLADIA® pendant une durée moyenne de 144 jours.
Les chiens traités avec PALLADIA® ont montré un taux de réponse objective (37,2 %) significativement supérieur à celui des chiens traités avec un placebo (7,9 %). Après 6 semaines de traitement, une réponse complète chez 8,1 % des chiens et une réponse partielle chez 29,1 % des chiens ont été observées chez les chiens traités avec PALLADIA®. Un avantage significatif sur le placebo a également été mis en évidence selon le second critère d’efficacité : le temps de progression de la tumeur. Le TPT médian chez les chiens traités avec PALLADIA® était de 9 à 10 semaines alors qu’il était de 3 semaines chez les chiens traités avec un placebo.
Les chiens porteurs du c-kit de type sauvage aussi bien que ceux porteurs du c-kit muté ont significativement mieux répondu au traitement qu’au placebo.
• Propriétés pharmacocinétiques :
Les paramètres pharmacocinétiques du tocéranibe dans le plasma de chiens Beagle sains, à une dose de 3,25 mg/kg de tocéranibe, administré oralement sous forme de comprimés tous les 2 jours pendant 2 semaines (7 doses), sont les suivants : T_1/2 = 17,2 ± 3,9 heures, T_max = environ 6,2 ± 2,6 heures, C_max = environ 108 ± 41 ng/ml, C_min = 18,7 ± 8,3 ng/ml et AUC_0-48 = 2640 ± 940 ng.h/ml.
Le tocéranibe a un fort taux de liaison aux protéines, entre 91 % et 93 %. La biodisponibilité absolue du tocéranibe dosé oralement à 3,25 mg/ml a été déterminée comme étant de 86 %.
La pharmacocinétique linéaire a été déterminée comme indépendante de la voie d’administration jusqu’à des doses 5 mg/kg administrées 2 fois par jour. Dans une étude in vitro, le métabolisme du tocéranibe a conduit essentiellement à un dérivé N-oxyde chez les chiens et les chats. Il n’existe pas de données in vivo sur le métabolisme hépatique chez les chiens. Aucune différence liée au sexe n’a été observée.
Après administration orale de phosphate de tocéranibe, environ 92 % du produit est excrété dans les fèces et 7 % dans l’urine.

Chez les chiens : traitement des mastocytomes cutanés, récurrents, non résécables, de grade II (intermédiaire) ou III (haut) selon Patnaik.

Voie orale.
Chiens : dose initiale recommandée de 3,25 mg/kg de tocéranibe, administrée tous les 2 jours.
Tableau de posologie (les '+' indiquent la combinaison de différents comprimés pour administrer la dose recommandée) :

Les comprimés peuvent être administrés avec ou sans nourriture.
La dose administrée devrait être basée sur le diagnostic vétérinaire hebdomadaire pendant les 6 premières semaines puis toutes les 6 semaines. La durée du traitement dépend de la réponse à celui-ci.
Le traitement doit être poursuivi si la maladie est stable ou si la réponse est partielle ou complète, à condition qu’il soit suffisamment bien toléré.
En cas de progression de la tumeur, il est peu probable que le traitement soit efficace, il devrait donc être revu.
Ajustement de la dose/diminution : pour gérer les effets indésirables, la dose peut être réduite à 2,75 mg/kg de poids vif, voire même 2,25 mg/kg de poids vif et administré tous les 2 jours ou bien le traitement peut être interrompu pour une durée allant jusqu’à 2 semaines (voir rubrique Précautions d'emploi).

Contre-indications

Ne pas utiliser :
— chez les chiennes gestantes ou en lactation, ni chez les chiens destinés à la reproduction,
— en cas d’hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients,
— chez les chiens âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 3 kg,
— chez des chiens présentant des saignements gastro-intestinaux.

Les résultats d’études cliniques terrain (151 chiens) ont mis en évidence le fait que les signes cliniques de la maladie (mastocytome) et les effets indésirables dus au traitement sont de nature très similaire.
Très fréquents (plus d’1 animal sur 10) :
Moyens à modérés : diarrhée, neutropénie, perte de poids, sang dans les fèces, diarrhée hémorragique, saignements gastro-intestinaux, anorexie, léthargie, vomissements ; boiterie, désordre musculosquelettique, déshydratation, dermatite, prurit ; augmentation de l’alanine aminotransférase, thrombocytopénie, diminution de l’albumine, diminution de l’hématocrite.
Fréquents (de 1 à 10 animaux sur 100) :
— Graves : vomissements, diarrhée, anorexie, léthargie, déshydratation, pyrexie, sang dans les fèces, diarrhée hémorragique, saignements gastro-intestinaux, ulcération duodénale, nausée, septicémie, nécrose de la peau, perte de poids ; augmentation de l’alanine aminotransférase, diminution de l’hématocrite.
— Moyens à modérés : douleur localisée ou généralisée, nausée, tachypnée, polydipsie, flatulences, pyrexie, dépigmentation nasale ; changement de la couleur du manteau, alopécie, infection du tractus urinaire ; augmentation de la bilirubine, augmentation de la créatinine.
Peu fréquents (de 1 à 10 animaux sur 1000) :
— Boiteries/désordres musculosquelettiques sévère.
— Choc circulatoire sévère.
— Deux morts pouvant être liées au traitement. Chez l’un des chiens, des recherches de pathologie ont mis en évidence une thrombose vasculaire avec une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et une pancréatite. L’autre chien est mort suite à une perforation gastrique.
— Il y a eu deux autres morts, mais la relation avec le traitement n’a pas pu être mise en évidence.
— 2 chiens ont développé une épistaxis sans association avec une thrombocytopénie. Un autre chien a développé une épistaxis avec une coagulation intravasculaire disséminée concomitante.
— 3 chiens ont eu des convulsions, cependant la relation avec le traitement n’a pas pu être établie.

Précautions d'emploi

• Précautions d'emploi et mises en garde pour les espèces cibles :
— La chirurgie doit être le traitement de 1^e intention de tout mastocytome opérable.
— Les chiens doivent être suivis avec attention.
Des réductions ou interruptions de dose peuvent être nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu chaque semaine durant les 6 premières semaines puis toutes les 6 semaines ou à intervalles jugés appropriés par le vétérinaire.
Les évaluations doivent tenir compte des observations des signes cliniques rapportées par le propriétaire.
— Réaliser un comptage cellulaire sanguin et un examen biochimique complet du sérum ainsi qu'une analyse d’urine avant de commencer le traitement. A renouveler environ un mois après le début du traitement et à des intervalles de 6 semaines environ ou selon la fréquence déterminée par le vétérinaire. La surveillance périodique des variables de laboratoire doit tenir compte des signes cliniques, de l’état de l’animal et de ses variables lors des visites précédentes.
La sécurité du produit a été évaluée chez des chiens atteints de mastocytomes avec les bilans suivants :
. Comptage des neutrophiles (valeur absolue) > 1500/microlitre,
. Hématocrite > 25 %,
. Comptage des plaquettes > 75 000/microlitre,
. ALAT ou ASAT < 3 x la limite supérieure normale,
. Bilirubine < 1,25 x la limite supérieure normale,
. Créatinine < 2,5 mg/dl,
. Urémie < 1,5 x la limite supérieure normale.
— PALLADIA® peut causer un dysfonctionnement vasculaire pouvant entraîner un œdème et un thrombo-embolisme (dont pulmonaire). Interrompre le traitement jusqu’à ce que les signes cliniques et la pathologie clinique se soient normalisés. Avant de réaliser toute chirurgie, interrompre le traitement pendant au moins 3 jours de façon à assurer l’homéostasie vasculaire.
— En cas de mastocytose systémique, mettre en place des soins préventifs appropriés (bloqueurs de H-1 et H-2) avant de débuter le traitement. Cela permet d'éviter ou de réduire les risques d'une dégranulation des mastocytes cliniquement significative, et les effets indésirables systémiques potentiellement sévères qui en découlent.
— Des diarrhées et des saignements gastro-intestinaux pouvant être sévères et nécessitant un traitement rapide ont été mis en évidence. Des interruptions ou réductions de dose peuvent être nécessaires selon la sévérité des signes cliniques.
— Dans de rares cas, des complications gastro-intestinales sérieuses et quelques fois fatales, dont des perforations gastro-intestinales, ont eu lieu. Si une ulcération gastro-intestinale est suspectée, qu’elle soit due ou non à PALLADIA® ou à la dégranulation provenant du mastocytome, interrompre l’administration et traiter de façon appropriée.
— Le tocéranibe est métabolisé dans le foie et en l’absence d’étude sur l’impact d’une insuffisance rénale ou hépatique, il devrait être utilisé avec précaution chez les chiens souffrant de maladie hépatique.
— Ajustement de la dose :
Le traitement doit être arrêté de façon définitive si des effets indésirables sévères récurrents ou persistants sont constatés malgré un traitement de soutien adapté et une diminution de la dose, comme décrit ci-dessous (ajustement de la dose en fonction des signes cliniques) :
— Anorexie < 50 % de prise alimentaire et ≥ 2 jours : interrompre le traitement et modifier le régime alimentaire ± traitement de soutien jusqu’à amélioration des prises alimentaires, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Diarrhée :
< 4 selles liquides/jour pendant < 2 jours ou selles molles : maintenir la dose et mettre en place un traitement de soutien.
> 4 selles liquides/jour ou ≥ 2 jours : interrompre le traitement jusqu’à l’apparition de selles moulées et mettre en place un traitement de soutien, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Saignements gastro-intestinaux : sang frais dans les selles ou selles noires goudronneuses pendant plus de 2 jours ou hémorragie franche ou caillots sanguins dans les selles : interrompre le traitement et mettre en place un traitement de soutient jusqu’à la disparition de tous les signes cliniques (présence de sang dans les selles), puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Hypoalbuminémie (albumine) :
Albumine < 1,5 g/dl : interrompre le traitement jusqu’à > 1,5 g/dl et retour à la normale des signes cliniques, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Neutropénie (comptage des neutrophiles) :
> 1000/µl : maintenir la dose.
≤ 1000/µl ou fièvre neutropénique ou infection : interrompre le traitement jusqu’à > 1000/µl et le retour à la normale des signes cliniques, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Anémie (hématocrite) :
> 26 % : maintenir la dose.
≤ 26 % : interrompre le traitement jusqu’à > 26 %, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Toxicité hépatique (ALAT, ASAT) :
> 1 à 3 fois la limite supérieure normale : maintenir la dose, interrompre tout traitement
par des médicaments hépatotoxiques le cas échéant.
> 3 fois la limite supérieure normale : interrompre le traitement jusqu’à ≤ 3 fois la limite supérieure normale, interrompre tout traitement par des médicaments hépatotoxiques le cas échéant. Puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Toxicité rénale (créatinine) :
< 1,25  fois la limite supérieure normale : maintenir la dose
≥ 1,25 fois la limite supérieure normale : interrompre le traitement jusqu’à < 1,5 fois la limite supérieure normale, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
— Anémie, azotémie, hypoalbuminémie et hyperphosphatémie simultanées : interrompre le traitement pendant 1 ou 2 semaines jusqu’à ce que les valeurs se soient améliorées et que l’albumine soit > 2,5 g/dl, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg.
• Précautions en cas de gravidité ou de lactation :
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou allaitantes ni chez les chiens destinés à la reproduction.
D’autres composés de cette classe d’anti-angiogéniques parmi les agents antinéoplasiques sont connus pour augmenter la mortalité embryonnaire et les anormalités fœtales. L’angiogenèse étant une étape critique du développement embryonnaire et foetal, il est probable que son inhibition après administration de PALLADIA® engendre des effets indésirables sur la gestation de la chienne.
• Interactions :
Aucune étude d’interaction n’a été faite avec le tocéranibe. Aucune information sur une résistance croisée potentielle avec d’autres produits cytostatiques n’est disponible.
Le tocéranibe étant vraisemblablement éliminé en grande partie par le métabolisme hépatique, l’association avec d’autres substances capables d’induire ou d’inhiber des enzymes hépatiques devrait être utilisée avec précaution.
L’effet du tocéranibe sur l’élimination des autres substances n’est pas connu.
L’utilisation d’AINS en combinaison avec PALLADIA® doit se faire avec prudence : augmentation du risque d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale.
• Surdosage :
Des signes de surdosage ont été observés dans une étude de toxicité menée sur des chiens Beagle adultes sains traités avec 2 mg, 4 mg, 6 mg de tocéranibe/kg tous les 2 jours pendant 13 semaines consécutives sans interruption de dose. Le tocéranibe a été bien toléré à des doses de 2 mg/kg mais des effets indésirables ont été mis en évidence chez certains chiens traités avec 4 mg/kg. Aucune DSE n’a donc pu être établie.
Les chiens du groupe recevant 6 mg/kg tous les 2 jours sont ceux pour lesquels le plus d’effets indésirables ont été mis en évidence (dont diminution de la prise alimentaire, perte de poids). Les boiteries, raideurs, faiblesses et douleurs dans les membres liées aux doses sporadiques ont disparu sans traitement. L’anémie, la neutropénie et l’éosinopénie étaient dosedépendantes. Deux chiens (6 mg/kg) ont été euthanasiés à environ 3 semaines à cause de la toxicité clinique liée au traitement, induite par une diminution de la prise alimentaire puis méléna et anorexie, perte de poids et hématochézie.
Les principaux organes cibles de la toxicité sont l’appareil digestif, la mœlle osseuse, les gonades et l’appareil locomoteur.
En cas d’effets indésirables à la suite d’un surdosage, interrompre le traitement jusqu’à résolution puis reprendre à la dose thérapeutique recommandée.
• Précautions particulières pour l’utilisateur :
— PALLADIA® peut diminuer la fertilité des hommes ou des femmes et avoir des conséquences sur le développement embryonnaire ou fœtal. Eviter tout contact de la peau avec les comprimés, les fèces, l’urine et les vomissements des chiens traités (particulièrement chez les femmes enceintes et les enfants).
Les comprimés doivent être administrés en entier et ne doivent ni être cassés, ni broyés. Si un comprimé cassé est rejeté par un chien après mastication, le jeter.
Après avoir manipulé le produit ou éliminé les vomissements, l’urine ou les fèces de chiens traités, se laver abondamment les mains avec de l’eau et du savon.
— Les femmes enceintes ne doivent pas administrer PALLADIA® en routine et doivent éviter tout contact avec les comprimés cassés ou humides.
— L’ingestion de PALLADIA® est dangereuse pour les enfants. Ils ne doivent pas être en contact avec le produit.
— Des gênes gastro-intestinales telles que des vomissements ou diarrhées peuvent apparaître si le produit est accidentellement ingéré. En cas d’ingestion accidentelle, demander immédiatement conseil à un médecin et lui montrer la notice ou l’étiquetage.

Liste I.
A ne délivrer que sur ordonnance.

Durée de conservation : 3 ans.

• PALLADIA® 10 mg :
Boîte de 4 plaquettes de 5 comprimés

Autorisation Européenne EU/2/09/100/001 du 23/09/09

GTIN 05414736018195

• PALLADIA® 15 mg :
Boîte de 4 plaquettes de 5 comprimés

Autorisation Européenne EU/2/09/100/002 du 23/09/09

GTIN 05414736018140

• PALLADIA® 50 mg :
Boîte de 4 plaquettes de 5 comprimés

Autorisation Européenne EU/2/09/100/003 du 23/09/09

GTIN 05414736018133