 Utilisation & Posologie
Mise en garde
Présentations
Espèces cibles
Chiens
Chiens
Indications d’utilisation
Traitement des mastocytomes sous-cutanés non résécables, non métastatiques (classification d’après l’OMS) situés au niveau du coude ou du jarret ou en position distale de ceux-ci, et des mastocytomes cutanés non résécables, non métastatiques chez le chien.
Les tumeurs doivent avoir un volume inférieur ou égal à 8 cm3 et être accessibles pour une injection intratumorale.
Administration
Voie d'administration :
Administration par voie intratumorale.
Posologie :
Chiens
Administration par voie intratumorale.
STELFONTA se présente sous la forme d’un flacon à usage unique pour injection intratumorale (IT).
La surface du mastocytome à traiter doit être intacte afin de minimiser tout relargage du produit après l’injection IT.
Avant d’administrer ce médicament vétérinaire, il est essentiel que des traitements concomitants (corticostéroïdes, inhibiteurs des récepteurs H1 et H2) soient initiés pour répondre au risque de dégranulation des mastocytes. Voir « traitement concomitant » ci-dessous.
Administrer le médicament vétérinaire en une dose unique de 0,5 mL par cm3 de volume tumoral, celui-ci étant déterminé le jour de l’administration (après le début des traitements concomitants) par les équations ci-dessous:
Calcul de la taille de la tumeur:
Volume tumoral (cm3 ) = ½ (longueur (cm) x largeur (cm) x hauteur (cm))
Calcul de la dose:Volume de la dose de STELFONTA (mL) à injecter = volume tumoral (cm3 ) x 0,5
La dose maximale du médicament vétérinaire est de 0,15 mL/kg de poids corporel (correspondant à 0,15 mg de tiglate de tigilanol/kg de poids corporel), avec un maximum de 4 mL par chien, quels que
soient le nombre de tumeurs traitées, le volume tumoral et le poids du chien.
La dose minimale du médicament vétérinaire est de 0,1 mL, quels que soient le volume tumoral et le poids corporel du chien.
Des mesures d’hygiène appropriées (telles que la tonte de la zone traitée) doivent être prises avant le traitement.
Une fois que la dose adéquate du médicament vétérinaire a été déterminée, aspirer le volume nécessaire dans une seringue Luer Lock stérile avec une aiguille de calibre 23-27.
Éviter de manipuler la tumeur pour minimiser le risque de dégranulation. Pour injecter, insérer l’aiguille dans la masse tumorale en un seul site d’injection. Tout en exerçant une pression uniforme sur le piston de la seringue, déplacer l’aiguille dans un mouvement de va-et-vient pour injecter le médicament vétérinaire à différents endroits dans la tumeur. Veiller à limiter les injections à la masse tumorale uniquement (pas d’injection dans les marges ou au-delà de la périphérie de la tumeur).
Lorsque la dose totale du médicament vétérinaire a été administrée, faire une pause pendant une durée maximale de 5 secondes pour permettre la dispersion dans les tissus avant de retirer l’aiguille de la tumeur.
Le site d'application doit être recouvert le premier jour suivant l’initiation du traitement afin d’éviter tout contact direct avec le produit résiduel ou qui aurait coulé. Manipuler le protection avec des gants pour éviter tout contact avec le produit. En cas de forte perte de débris de la plaie, qui peut survenir dans les premières semaines suivant l’administration du produit, la plaie doit être recouverte.
Si les tissus tumoraux ne sont pas détruits 4 semaines après le traitement initial et que la surface de la masse résiduelle est intacte, une deuxième dose peut être administrée. La taille de la tumeur résiduelle doit être mesurée et le volume de la nouvelle dose doit être calculé avant son administration.
Traitement concomitant
Les médicaments suivants doivent être administrés conjointement avec chaque traitement par STELFONTA afin de réduire le risque de dégranulation des mastocytes :
- Corticostéroïdes (prednisone ou prednisolone par voie orale): commencer le traitement 2 jours avant le traitement par STELFONTA à la dose totale de 1 mg/kg, administrée à raison de 0,5 mg/kg par voie orale, deux fois par jour (PO BID), et continuer quotidiennement jusqu’à 4 jours après le traitement (soit 7 jours au total). Réduire ensuite la dose de corticostéroïdes à 0,5 mg/kg par voie orale, une fois par jour (PO OID) pendant 3 jours supplémentaires.
- Inhibiteurs des récepteurs H1 et H2: commencer le traitement le jour de l’administration de STELFONTA et continuer pendant 8 jours (voir rubrique Propriètés pharmacodynamiques).
Composition qualitative et quantitative Principes actifs et excipients à effets notoires :
Chaque mL contient:
- Substance active:
Tiglate de tigilanol ..... 1 mg
Forme pharmaceutique :
Solution
Inscription au tableau des substances vénéneuses (Liste I / II). Classement du médicament en matière de délivrance :
Usage vétérinaire. Respecter les doses prescrites.
À ne délivrer que sur ordonnance. Administration exclusivement réservée aux vétérinaires.
Temps d'attente :
Chiens
Sans objet.
Propriétés
Propriétés pharmacologiques :
Groupe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique - activateur de la protéine kinase C, tiglate de tigilanol.
Propriétés pharmacodynamiques :
Les effets pharmacodynamiques du tiglate de tigilanol ont été étudiés dans plusieurs études in vitro et in vivo sur des modèles murins ; aucune étude pharmacodynamique n’a été menée chez le chien ou sur des mastocytes tumoraux. Dans ces études pharmacologiques non cliniques, il a été démontré que le tiglate de tigilanol active la cascade de signalisation de la protéine kinase C (PKC). De plus, une nécrose des cellules tumorales est induite dans les cellules qui sont en contact direct avec le tiglate de tigilanol.
Une seule injection intratumorale de tiglate de tigilanol a provoqué une réponse inflammatoire rapide et localisée, par activation de la PKC, une perte d’intégrité de la vascularisation de la tumeur et a induit la mort des cellules tumorales. Ces processus ont entraîné une nécrose hémorragique et la destruction de la masse tumorale.
Chez les chiens traités par le tiglate de tigilanol, le traitement entraîne une réaction inflammatoire aiguë avec gonflement et érythème jusqu’aux marges de la tumeur et aux abords immédiats. Cette réponse inflammatoire aiguë disparaît généralement en 48 à 96 heures. Une destruction nécrotique de la tumeur est observée dans les 4 à 7 jours suivant le traitement, mais prend parfois plus de temps. Chez le chien, elle se caractérise par un noircissement, une diminution de taille et un «ramollissement » de la tumeur et par un écoulement épais composé de résidus tumoraux et de sang séché. La masse tumorale nécrosée commencera à disparaître à travers la surface ischémique, formant une plaie avec une poche ou une imperfection semblable à un cratère. Un tissu de granulation sain remplit rapidement le lit de la plaie nouvellement créé, la fermeture complète de la plaie étant obtenue généralement en 4 à 6 semaines.
L’efficacité et l’innocuité du médicament vétérinaire ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique menée sur 123 chiens appartenant à des clients et présentant une seule tumeur à mastocytes mesurant jusqu’à 10 cm3 au moment du traitement initial.
Les chiens âgés d’un an ou plus ont été inclus dans l’étude s’ils présentaient un mastocytome souscutané situé au niveau du coude ou du jarret ou en position distale de ceux-ci, ou un mastocytome cutané, au stade Ia ou IIIa, sans implication des ganglions lymphatiques régionaux, ou sans signes cliniques de maladie systémique. Les chiens inclus avaient une tumeur mesurable de moins de 10 cm3 qui ne présentait pas d’excoriation ou d’abrasion et qui n’était pas une récidive après une intervention chirurgicale, une radiothérapie ou une thérapie générale.
Le traitement concomitant suivant a été administré. Un traitement par la prednisone ou la prednisolone a été initié 2 jours avant le traitement étudié à la dose de 0,5 mg/kg par voie orale deux fois par jour pendant 7 jours (2 jours avant, le jour du traitement et 4 jours après le traitement), puis à la dose de 0,5 mg/kg par jour pendant 3 jours supplémentaires. Un traitement à base de famotidine (0,5 mg/kg par voie orale deux fois par jour) et de diphénhydramine (2 mg/kg par voie orale deux fois par jour) a été initié le jour du traitement étudié et a été poursuivi pendant 7 jours. Le traitement par le médicament vétérinaire a été administré une fois le jour du traitement et à nouveau 4 semaines plus tard si une tumeur résiduelle a été détectée. La réponse tumorale a été mesurée au moyen des critères d’évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST): réponse complète, réponse partielle, maladie stable ou maladie progressive.
Quatre semaines après le premier traitement, une réponse complète a été obtenue chez 60/80 des chiens (75 %) et, 4 semaines plus tard, une réponse complète a été observée chez 8/18 (44,4 %) des autres chiens ayant été traités deux fois. Par conséquent, globalement, une réponse complète a été obtenue chez 68/78 (87,2 %) des chiens après l’administration d’une ou de deux doses du médicament vétérinaire. Parmi les chiens traités chez lesquels une réponse complète a été obtenue et qui étaient disponibles pour un suivi 8 et 12 semaines après la dernière injection, 59/59 (100 %) et 55/57 (96 %) des chiens, respectivement, sont demeurés indemnes de la maladie au site de la tumeur traitée.
L’efficacité du produit dans les tumeurs de haut grade (stade déterminé par la classification cytologique) n’a été évaluée que dans un nombre limité de cas. Dix des 13 chiens étudiés ayant des tumeurs classées dans la catégorie « de haut grade » ou « de haut grade suspecté » ont reçu STELFONTA. Parmi ces 10 chiens, une réponse complète a été obtenue chez 5 de ces chiens après 1 ou 2 traitements, dont 4 étaient encore indemnes de tumeur 84 jours après leur traitement final. Sur les 5 cas de réponse complète, 3 ont été confirmés comme étant « de haut grade » et 2 étaient «de haut grade suspecté ».
Dans cette étude clinique multicentrique, 98 % des chiens traités avec le médicament vétérinaire ont développé une plaie au site de la tumeur traitée (une réaction recherchée du traitement). 56,5 % de ces plaies étaient complètement cicatrisées 28 jours après le traitement. 42 jours après le traitement, 76,5 % des plaies étaient complètement cicatrisées. 84 jours après le traitement, 96,5 % des plaies étaient complètement cicatrisées.
Propriétés pharmacocinétiques :
Les paramètres pharmacocinétiques du tiglate de tigilanol ont été évalués dans une étude de surveillance des concentrations plasmatiques systémiques de 10 chiens après injection intratumorale dans 5 tumeurs à mastocytes cutanées et 5 tumeurs à mastocytes sous-cutanées, à la dose recommandée. Une dose de 0,5 mg/cm3 (= 0,5 ml/cm3) de volume tumoral a été utilisée chez des animaux dont les volumes tumoraux variaient de 0,1 à 6,8 cm3, ce qui a entraîné des débits de dose variant de 0,002 à 0,145 mg/kg de poids corporel (moyenne de 0,071 mg/kg de poids corporel).
En raison de la variation des débits de dose et des temps d’échantillonnage limités, il n’a pas été possible d’obtenir une détermination fiable des valeurs de la Cmax et de l’aire sous la courbe (AUC), mais les mesures ont indiqué une Cmax moyenne de 5,86 ng/mL (intervalle: 0,36 - 11,1 ng/mL) et une AUC moyenne au dernier temps de mesure de 14,59 h*ng/mL (intervalle: 1,62 - 28,92 h*ng/mL). Une variabilité importante entre les sujets a été observée lors de la détermination de la demi-vie après une injection intratumorale allant de 1,24 - 10,8 heures. Le tiglate de tigilanol semble présenter un phénomène cinétique de « flip-flop » (taux de libération prolongée) puisqu’une demi-vie considérablement plus courte de 0,54 heure a été déterminée après une perfusion intraveineuse de 0,075 mg/kg chez 12 chiens.
Le dépistage in vitro des métabolites dans les microsomes hépatiques canins a révélé une demi-vie du tiglate de tigilanol de 21,8 minutes dans les hépatocytes et un total de treize métabolites. Les produits métaboliques étaient plus polaires et oxygénés que le composé parent. Des études ont montré que certaines substitutions de groupes fonctionnels de cette nature ont entraîné une réduction de l’activité biologique in vitro (réduction de l’activité de la PKC 60 fois supérieure par rapport au composé parent).
La voie d’excrétion du tiglate de tigilanol ou de ses métabolites n’a pas été déterminée. L’analyse des échantillons d’urine, de fèces et de salive de chiens traités par le médicament vétérinaire montre la présence de tiglate de tigilanol dans des échantillons isolés sans tendance ni cohérence à des niveaux de 11 - 44 ng/g (mL). |
